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研究新知︱多种灵芝三萜都能削弱癌细胞的耐药性

 

癌症之所以难治,是因为许多癌症治疗到后来都会产生耐药性,亦即原本可以有效杀癌的药物,必须用更高的剂量才能发挥效果。

问题是,化疗药同时也会杀伤正常细胞,所以不可能为了有效杀癌而没有上限地追求高剂量。

遇到这种状况,通常只能换药。幸运一点的,换了药,癌就控制住了,然而更多时候是有药换到没药,然后只能听天由命。

开发新药何其不易,因此,如何降低癌细胞对现有药物的耐药性,就成了另一条求生之道。

今年(2021)3月,福建医科大学药学院、福建省天然药物药理学重点实验室李鹏教授的研究团队在《Natural Product Research》(天然产物研究)发表了一篇报告指出,灵芝里有多种三萜化合物都具有“降低癌细胞耐药性”的活性。

 

灵芝三萜与化疗并用

削弱癌细胞的耐药性


研究者以福建仙芝楼生物科技有限公司栽种的灵芝(Ganoderma lucidum)子实体为材料,先用乙醇进行提取,再进一步分析提取物中的成分,结果发现,里面至少有2种甾醇和7种三萜(图1)。

在这些成分中,有6种灵芝三萜(成分3、4、6、7、8、9)能显著提高传统化疗药多柔比星(doxorubicin,简称DOX,俗称小红莓)对多药耐药性人口腔细胞癌的杀伤作用,亦即可以用较低剂量的化疗药,达到杀伤半数(50%)多药耐药性癌细胞的效果(图2)。

其中又以灵芝醇F(成分8)与多柔比星并用的效果最好,此时的多柔比星只要单用时的七分之一剂量就有同等效果(图2)。


发展出耐药性的癌细胞

难被正常剂量的化疗药杀伤

 


当癌细胞发展出多药耐药性时有多难搞?从图3可以略知一二。

同样是把0.1μM的多柔比星加入人口腔癌细胞,72小时后一般癌细胞的存活率差不多只剩一半左右,但多药耐药性癌细胞则是几乎不受影响(图3橘色虚线)。

换个角度看,同样是用多柔比星把人口腔癌细胞降至50%,对付多药耐药性癌细胞所需的剂量,几乎是对付一般癌细胞的100倍(图3绿色虚线)。

 


这结果是由体外进行的细胞实验得出,实际在治疗病人时根本不可能这么做,因为我们不可能为消灭癌细胞,牺牲掉身体赖以为生的正常细胞。

所以,只能任由癌细胞蛮横生长吗?当然不是。因为图2呈现的研究结果已经告诉我们,如果能把化疗药和某些灵芝三萜一起应用,就有机会把癌细胞为保护自己发展出来的多药耐药性逆转回来,让化疗再次变得可能。

为什么灵芝三萜能削弱癌细胞的耐药性?根据李鹏教授团队的分析,和癌细胞的P-糖蛋白(P-glycoprotein,简称P-gp)有关。

 

癌细胞靠排出化疗药而耐药

灵芝三萜能把药留在癌细胞里

 


位于细胞膜、横跨细胞内外的P-糖蛋白,就像细胞的保全装置,会把有害细胞生存的物质“转运”到细胞外,进而保护细胞不受伤害。所以很多癌细胞会随着化疗的进行产生更多的P-糖蛋白,使药物难以留在细胞里。

所以在我们眼里的耐药性,其实是癌细胞的自保之道,这也是为什么换药换到最后,不但无法让癌细胞缴械,反而还会促成多药耐药性的原因。

事关生死,癌细胞当然要严防死守,好在灵芝三萜有办法破解。因为根据研究者以逆转耐药效果最好的灵芝醇F所做的分析显示,先让多药耐药性人口腔癌细胞与灵芝醇F(20μM)一起培养3小时,再加入化疗药多柔比星处理,可显著增加多柔比星蓄积在癌细胞里的量。

有趣的是,癌细胞的P-糖蛋白数量并不会因为灵芝醇F的介入而减少,因此研究者推测,灵芝醇F应是削弱了这些P-糖蛋白的“转运功能”,才让多柔比星得以留在癌细胞里搞破坏。

 

少了灵芝乙醇提取物助阵

无疑少了很多抗癌利器

 


由于研究者仅探讨灵芝醇逆转耐药性的机制,没有对其他三萜化合物进行分析,因此不知道其他三萜化合物是如何让一个原本耐药性很强的人类癌细胞变得不耐药?

由于实验是把各个三萜化合物和甾醇分开来讨论,因此也让人非常好奇,把它们加起来一起与化疗药并用,不知是否能让效果更好?

但至少这个研究告诉我们,灵芝具有削弱癌细胞耐药性的有效成分,就在子实体乙醇提取物里。而灵芝子实体乙醇提取物的安全性和有效性从上世纪70年代开始用于各种疾病以来,都是有口皆碑并可接受公评的。

所以,少了灵芝乙醇提取物,绝对会少了很多抗癌利器。不想让癌症治疗陷入多药耐药性的恶性循环里?就从选对灵芝开始吧!

 


〔资料来源〕

Min Wu, et al. Sterols and triterpenoids from Ganoderma lucidum and their reversal activities of tumor multidrug resistance. Nat Prod Res. 2021 Mar 10; 1-4.  doi: 10.1080/14786419.2021.1878514.

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